En 1965, le docteur Harry Angelman  constate des similitudes chez trois de ces patients qu’il a suivi dans son service de pédiatrie, en Angleterre : une gaîté excessive et la démarche de « pantin ». 

Il a alors pensé, seulement grâce à  un diagnostic clinique que ces trois enfants présentaient le même handicap, malgré leurs différentes incapacités.

Il a su regrouper des symptômes communs pour en dégager un syndrome mais hésite à publier un article médical.

C’est lors  de vacances en Italie à Vérone, qu’il découvre une toile dans le musée Castelvecchio  intitulée « Le Garçon à la Marionnette » :

« Le visage souriant du garçon et le fait que mes trois patients montraient des mouvements saccadés me donna l’idée d’écrire un article sur eux avec comme titre « Puppet Children » (« Enfants Marionnettes »). Ce nom ne plut pas aux parents mais il servit cependant à regrouper les trois enfants sous un seul syndrome. Cet article parut en 1965 mais, après avoir suscité quelque intérêt, il fut quasi oublié jusqu’au début des années 80. » Harry Angelman

La littérature anglophone donnait alors la préférence au terme Happy Puppet syndrome traduit en français par syndrome du pantin hilare ou de la marionnette joyeuse évoquant à la fois la démarche ataxique et le caractère joyeux des patients. En 1982, ce nom fut heureusement changé en « Syndrome d’Angelman ».

L’’intérêt scientifique pour ce syndrome rebondit en 1987, avec la découverte d’une anomalie chromosomique : une délétion de la région15q11q13, (identique à celle déjà retrouvée dans un autre syndrome cliniquement très différent : le syndrome de Prader-Willi.)  L’identification de particularités dans l’EEG (électro-encéphalogramme) facilita nettement le diagnostic.

En 1989, la constatation d’une origine parentale différente du chromosome 15 délété  (paternelle pour le syndrome de Prader-Willi et maternelle pour le syndrome d’Angelman), permet de révéler le phénomène d’empreinte parentale, mécanisme jusque là inconnu en pathologie humaine.

En France les premiers diagnostics datent du début des années 90, avec un pic entre 1994-95. Des associations de parents se créent à travers le monde pour venir en aide aux familles touchées par ce syndrome. Des réunions annuelles permettent aux différents spécialistes d’informer les parents sur ce syndrome totalement inconnu.

C’est en 1997 que des chercheurs américains ont découvert le gène impliqué dans le syndrome d’Angelman : le gène UBE3A. Ils ont démontré que certains patients atteints du syndrome d’Angelman présentaient une mutation de ce gène UBE3A qui encode la protéine E6-AP ubiquitin protein ligase; c’est la déficience de cette protéine qui est la cause directe du syndrome d’Angelman, bien qu’à l’heure actuelle on ne sache pas complètement expliquer le processus. Il a fallu attendre les progrès de la génétique avec le développement des techniques de cytogénétique et de biologie moléculaire pour que l’on puisse identifier progressivement les causes génétiques du syndrome d’Angelman. Il s’agit dans tous les cas, d’une anomalie au niveau du chromosome 15 d’origine maternelle et plus spécifiquement de la région q11q13.

Une découverte supplémentaire a mis en évidence une particularité du gène UBE3A : dans le cerveau humain, seule sa copie d’origine maternelle s’exprime, tandis que la copie d’origine paternelle demeure silencieuse, alors que, dans tout le reste du corps, les deux copies, tant maternelle que paternelle, s’expriment.

Enfin, une autre découverte concerne un autre gène qui se situe lui aussi dans la région 15q11-q13 impliquée dans le syndrome d’Angelman, et qui encode une sous-unité du récepteur GABA A. Les chercheurs avaient d’ailleurs pensé que c’était ce gène qui était impliqué dans le syndrome d’Angelman ; il est en fait responsable de certains symptômes comme un EEG anormal et l’épilepsie.

En 1998, un modèle de souris avec ces gènes manquants a été élaboré et cette souris présentait un profil semblable au profil du syndrome d’Angelman.

Le point sur la recherche :

L’équipe du professeur Ype Elgersma (Hôpital universitaire Erasmus, Pays-Bas) a développé une cohorte de souris Angelman mutantes permettant d’activer ou de désactiver « à volonté » le syndrome d’Angelman. Cette manipulation génétique permet de mesurer quel serait l’effet d’un traitement s’il est administré durant l’enfance, la puberté ou à l’âge adulte. Cette information est clé pour les équipes de recherche afin de connaître l’efficacité maximale qu’elles peuvent attendre des traitements qu’elles investiguent. Les résultats de cette recherche, sont attendus pour 2013. (Source : AFSA)

Essais cliniques aux USA :

En 2012, une équipe de recherche dirigée par le docteur Edwin Weeber en Floride a lancé un essai clinique afin de mesurer l’effet de la minocycline (molécule de la classe des  antibiotiques appelés tétracyclines) sur des enfants de 4 à 12 ans atteints du Syndrome Angelman.Les effets recherchés concernent les aspects moteurs mais aussi les aspects comportementaux. L’essai s’est terminé en novembre 2012 et les résultats de l’étude sont attendus pour mars 2013. (source : NHS)

Un essai clinique sur les enfants a débuté fin 2012 dans le service du Dr Tann à l’hôpital des enfants de Boston pour évaluer l’effet du traitement par la Lévodopa sur les aspects moteurs et cognitifs.. (source : NHS)

« Pendant des années, plusieurs équipes ont tenté de provoquer l’expression de la copie intacte mais non-fonctionnelle, du gène UBE3A. Il y a eu des avancées importantes dans la compréhension des mécanismes qui, normalement, promeuvent l’expression du gène sur le chromosome 15 provenant de la mère. Ce signal « Lisez-moi » est lié à la méthylation de l’ADN, d’où plusieurs tentatives de traitement par modification de la méthylation restées sans succès  à ce jour.

Tout récemment, une équipe dirigée par Benjamin Philpot et Mark Zylka en Caroline du Nord (Etats-Unis) ont tenté une approche différente. Ils ont testé plus de 2000 médicaments connus sur une souris servant de modèle du syndrome d’Angelman pour voir si certaines pouvaient activer la copie non opérationnelle du gène UBE3A. Et, de fait, ils ont découverts que certains de ces médicaments sont capables d’activer la copie paternelle du gène restée déficiente. La molécule la plus prometteuse est le Topotecan, alias Topo, qui appartient à une famille de médicaments anti-cancéreux qui affectent un processus spécifique lié à l’ADN. Son utilisation médicale actuelle comme anti-cancéreux vise à tuer les cellules malades en empêchant leur réplication par modification de l’ADN. Le Topo est donc clairement un cytotoxique, ou poison cellulaire. Le fait que cette molécule peut activer le gène UBE3A fait néanmoins espérer le développement de nouvelles approches chimiques pour le traitement du syndrome d’Angelman.

De nombreuses questions doivent être résolues avant qu’on puisse affirmer si ces résultats sur des animaux peuvent s’appliquer à des humains. Par exemple : les effets de cette molécule sur l’UBE3A sont-ils stables dans le temps ? Quels effets produit-elle sur les symptômes des animaux d’expérience ? Quelles seraient les doses nécessaires ? Y aurait-il des effets secondaires ? A qui l’administrer ? Le traitement serait-il sûr et efficace chez des humains ? Ce n’est qu’ensuite qu’on pourrait envisager dans quelle mesure des molécules comme le Topo seraient à même de soulager les symptômes des individus atteints du syndrome d’Angelman.

Ce sont toutes de nouvelles questions qui soulèvent l’enthousiasme et plusieurs équipes y travaillent déjà tout en n’oubliant pas que la médecine doit avancer par étapes sur des chemins balisés et progressifs et on ne peut clairement pas lancer des tests cliniques chez des humains avant de connaître les réponses à toutes les questions préliminaires. » (Professeur Bernard Dan – janvier 2012)

… « Quand le diagnostic Angelman vient d’être posé, je dis au parents de l’enfant :
« Vous allez rencontrer des problèmes … non seulement d’autres les comprennent mais ils ont aussi trouvé des solutions.
Vous entreprenez un voyage que d’autres ont entrepris avant vous et il n’est pas nécessaire que vous le fassiez seuls. »
Le plus grand cadeau qu’une famille Angelman puisse offrir à une autre est de briser cet affreux sentiment d’isolement …. ce cadeau a été fait gratuitement des centaines de fois. »
Audrey Angelman, 1997, Seattle Conférence

Quelques dates :

1997 : découverte du gène UBE3A

1998 : 1er modèle animal avec  le gène  « invalidé ».

2007 : Des techniques génétiques permettent de « réverser » le phénotype des souris (symptômes cliniques)

2011 : Desstratégies virales permettent de « réverser » le phénotype des souris

2011 : Possibilités dans des modèles de cultures (in vitro) ou des modèles animaux (in vivo) d’exprimer UBE3A à partir de l’allèle paternel (la copie paternelle du gène) par un composé pharmaceutique le Topotecan. .

2015 : Possibilités dans des modèles de cultures (in vitro) ou des modèles animaux (in vivo) d’exprimer UBE3A à partir de l’allèle paternel (la copie paternelle du gène) par l’utilisation d’ASO (oligonucléotides antisens : petits fragments d’ADN qui vont pouvoir s’hybrider avec l’ADN paternel).

(Conférence Liverpool 2015 – Becky Burdine)

 

 Odile Piquerez - mars 2013 mise à jour avril 2019