Le Syndrome d’Angelman est dû à une anomalie génétique  localisée sur le chromosome 15, dans une région appelée 15q11-q13 située au milieu du chromosome.

Quelques propos de génétique pour mieux comprendre :

Chaque individu possède 46 chromosomes qui se retrouvent dans le noyau de chacune de ses cellules.

Les chromosomes (structures constituées d’ADN) contiennent toutes les informations détaillées dont les cellules ont besoin pour fonctionner correctement.

Les chromosomes sont numérotés par paire de 1 à 22. Nous héritons d’un chromosome de chaque parent pour chaque paire, soit 22 chromosomes (chaque individu a donc deux « copies » des chromosomes numérotés de 1 à 22, auxquelles s’ajoute un chromosome sexuel hérité de chaque parent (les chromosomes XX pour une femme et XY pour les hommes). Chaque chromosome est constitué d’un bras court appelé « p », d’un bras long appelé « q », et d’une région centrale appelée « centromère .

Chaque individu possède donc deux exemplaires de chaque gène, l’un situé sur le chromosome hérité de son père, l’autre sur le chromosome hérité de sa mère.

C’est en « s’exprimant » que les gènes produisent des protéines nécessaires au bon fonctionnement du cerveau.  Mais, pour certains gènes, il arrive que seul l’un des deux exemplaires, selon qu’il vient du père ou de la mère, soit « autorisé » à être fonctionnel, l’autre reste « silencieux » (l’exemplaire de ce gène ne permet pas la production de protéine). Cette régulation s’appelle « l’empreinte parentale ».

L’origine des anomalies chromosomiques se situe au moment de la formation des gamètes (spermatozoïdes ou ovules). Ces anomalies chromosomiques touchent environ sept nouveau-nés sur mille et sont à l’origine d’environ 50 % des avortements spontanés (« fausses-couches ») survenant pendant le premier trimestre de la grossesse.

Les parents ne sont en rien responsables de ces anomalies qui font parties de la grande loterie de la nature.

Le Syndrome d’Angelman est dû à une anomalie génétique  localisée sur le chromosome 15, dans une région appelée 15q11-q13 située au milieu du chromosome.

Or certains gènes de la région 15q11-q13 sont exprimés seulement par le chromosome 15 maternel, d’autres par le chromosome 15 paternel. Dans le cerveau, la région 15q11-q13 du chromosome 15 est soumise à ce phénomène d’empreinte parentale et, pour certains gènes de cette région, seul l’exemplaire hérité de la mère est autorisé à être fonctionnel, l’exemplaire hérité du père reste, lui, silencieux (empreinte paternelle).

C’est pourquoi, lorsque cette zone du chromosome 15 maternel est inactive (soit absente (microdélétion, délétion, mutation, disomie uniparentale paternelle) ou silencieuse (défaut d’empreinte, aussi appelée anomalie isolée de la méthylation), l’individu présente un syndrome d’Angelman résultant de l’absence de contribution du gène UBE3A,  gène qui se situe précisément dans cette région chromosomique et qui est directement impliqué dans ce syndrome. D’autres gènes situés dans cette zone sont également impliqués dans le SA.

On sait aujourd’hui que les anomalies proviennent de la déficience de la protéine traduite (dérivée) du gène UBE3A : la protéine (E3) qui fait partie d’un complexe avec 2 autres protéines E1 et E2 et qui forment « l’Ubiquitin système » dont le rôle est d’ajouter à des protéines cibles d’autres protéines appelées Ubiquitine (le phénomène s’appelle l’Ubiquitination) ce qui va permettre à ces protéines cibles d’être recyclées ou dégradées par un complexe appelé le protéasome.

Différentes anomalies génétiques sont à l’origine du Syndrome d’Angelman, et au fil des ans les procédés d’identification s’affinent. Actuellement nous observons 4 origines principales déterminées, mais subsistent toujours des cas cliniques:

La délétion :

Dans 70 cas sur 100, il s’agit de la perte (délétion) d’une partie plus ou moins grande de la région 15q11-q13 du chromosome d’origine maternelle ; le gène UBE3A d’origine maternelle est donc absent.

La mutation du gène UBE3A :

Dans 10 à 15 cas sur 100, il s’agit d’un défaut (mutation ponctuelle) de l’exemplaire d’origine maternelle du gène UBE3A, ce qui le rend « silencieux » comme l’exemplaire d’origine paternelle.

La disomie Dans 5 cas sur 100, la personne a hérité de deux chromosomes 15 de son père et d’aucun de sa mère : la personne possède alors deux gènes UBE3A d’origine paternelle qui sont tous les deux muets. On appelle ces cas des « disomies uniparentales d’origine paternelle ».

Le défaut d’empreinte

Dans 5 cas sur 100, il s’agit d’une anomalie, présente sur le chromosome maternel, qui n’affecte pas directement le gène UBE3A mais qui le rend  « silencieux  » en y plaçant des marques (méthylation), comme sur le gène d’origine paternel : on parle d’anomalies de l’empreinte génomique.

Enfin, dans 5 à 10 cas sur 100, aucune anomalie ne peut être mise en évidence avec les techniques disponibles à ce jour.

Le Conseil Génétique

Grâce au conseil génétique proposé après le diagnostic, la famille peut-être informée  sur le risque de récurrence  (risque pour les parents et leur famille de transmettre le Syndrome d’Angelman).

Dans le Syndrome d’Angelman, le risque de récurrence dépend de l’anomalie retrouvée et des résultats des investigations sur les parents. Dans la majorité des cas il est inférieur à 1% (anomalie accidentelle (de novo) dans les délétions et disomies mais il existe des situations à haut risque de récurrence  (environ 50%) dans les délétions héritées d’un remaniement chromosomique maternel équilibré (situation rare mais qui montre l’importance de l’étude systématique du caryotype des parents), les mutations du gène UBE3A héritées, les défauts d’empreinte hérités ou dans les absences d’anomalie moléculaire identifiable actuellement.

Dans ces derniers cas, il sera nécessaire de proposer une enquête familiale.

Le diagnostic prénatal est indispensable en cas de risque de récurrence élevé, mais il peut également être proposé dans les situations à faible risque. Il s’agit de faire une choriocentèse qui permet de réaliser un caryotype, à partir de cellules du futur placenta et de vérifier les chromosomes de l’enfant à naître. Cette analyse est particulièrement recommandée lorsqu’une perturbation d’un gène est à l’origine d’une maladie connue de la famille, pour laquelle il existe un diagnostic prénatal, mais elle peut permettre au parents d’être rassurés.

Actuellement en l’absence d’anomalie moléculaire, aucun moyen de diagnostic prénatal généralisé n’est possible.

Syndrome d’Angelman France – Odile Piquerez – mars 2013 Mise à jour avril 2019