Recherche : Le gène silencieux du syndrome d’Angelman

Le gène silencieux du syndrome d’Angelman ouvre la voie aux thérapies pour l’autisme

PAR STORMY CHAMBERLAIN (1) / 21 OCTOBRE 2019

Source : SpectrumNews (traduit de l’anglais)

La communauté de l’autisme devrait accorder une attention particulière au syndrome d’Angelman, une affection liée à l’autisme qui est provoquée par des mutations dans un seul gène.
Les investissements dans la recherche fondamentale et clinique, ainsi que les efforts d’une communauté de familles intrépide, nous ont menés à la veille d’un «remède» contre le syndrome. En cas de succès, ces efforts pourraient constituer un modèle pour le traitement d’autres maladies, notamment l’autisme.

Le syndrome d’Angelman est caractérisé par divers troubles, notamment un retard de développement, des problèmes moteurs, des convulsions, des problèmes de sommeil et, dans de nombreux cas, l’autisme. La plupart des personnes atteintes du syndrome sont à peine verbales, marchent avec une démarche large et instable (ataxie) et présentent des comportements répétitifs tels que le battement des mains. Malgré ces difficultés, ils sont fréquemment exubérants et heureux.

Le gène muté dans le syndrome, UBE3A , est la clé des thérapies potentielles. Seule la copie de UBE3A héritée de la mère est généralement active dans les neurones. Chez les personnes atteintes du syndrome d’Angelman, cette copie maternelle n’est pas fonctionnelle; la copie paternelle est parfaitement bonne – mais silencieuse.
Les stratégies de traitement sont centrées sur la restauration de l’expression de UBE3A en remplaçant la copie maternelle – thérapie génique – ou en activant la copie paternelle silencieuse. Les scientifiques ont progressé sur les deux fronts.

Thérapie génique:
Le remplacement direct du gène peut sembler l’approche la plus simple. Les virus peuvent délivrer efficacement un gène aussi petit que UBE3A aux neurones. Le défi consiste à réguler le nombre de copies du gène délivrées aux cellules et la quantité de protéines produite à partir de chaque copie, car une trop grande quantité de protéines peut également poser problème.
Pour cette raison, de nombreux groupes académiques et sociétés pharmaceutiques tentent de calibrer soigneusement la dose de gène alors qu’ils développent des thérapies géniques pour le syndrome d’Angelman. Parmi les équipes travaillant sur la thérapie génique pour le syndrome d’Angelman, on trouve celles du Southwestern Medical Center de l’Université du Texas, de l’Université de Pennsylvanie et de PTC Therapeutics.
Un autre défi est que, chez l’homme, le gène UBE3A peut produire trois protéines légèrement différentes situées dans différentes parties d’un neurone. Une forme est prédominante, mais il n’est pas sûr que les autres formes aient des rôles spécifiques. La thérapie génique peut probablement remplacer une seule forme. Donc, si les différentes formes d’UBE3A ont des fonctions différentes, la thérapie génique ne pourra peut-être que restaurer la fonction de l’une de ces formes.
La deuxième approche, l’activation de la copie paternelle silencieuse du gène, semble également réalisable. En 2011, les chercheurs ont établi la preuve de principe de cette approche. Ils ont examiné environ 2 400 petites molécules pour voir si l’une d’entre elles pouvait activer la copie silencieuse.
L’un d’entre eux est un inhibiteur de la topoisomérase, un inhibiteur d’enzymes qui démêlent l’ADN. L’inhibition de ces enzymes peut arrêter la production d’un ARN qui réduit au silence l’UBE3A. Cependant, les inhibiteurs de la topoisomérase ont des effets secondaires, car ils influencent également d’autres gènes.
Les petits médicaments à base d’ADN peuvent faire la même chose avec plus de précision. Ces médicaments ressemblent au Nusinersen (commercialisé sous le nom de Spinraza), un traitement de l’atrophie musculaire spinale.
Nusinersen est un oligonucléotide antisens qui stimule l’expression d’un gène de neurone moteur vital.

Faire antisens:
Il y a quelques années, des chercheurs ont testé un oligonucléotide antisens pour le syndrome d’Angelman. La molécule a rendu active l’UBE3A paternel et a amélioré la cognition dans un modèle de souris. Sur la base de ces travaux, trois sociétés (Ionis, Roche et GeneTx) poursuivent des thérapies similaires pour le syndrome. Ces médicaments nécessiteront probablement des injections répétées dans la colonne vertébrale.
Une autre tactique implique CRISPR / CAS9, un système d’édition d’ADN programmable. Bien que le système fonctionne comme les inhibiteurs de la topoisomérase, il est probablement beaucoup plus précis. Fait important, il peut être introduit dans un virus et administré comme d’autres thérapies géniques. Une gamme de molécules découpeuses d’ARN peut également être incorporée dans des virus pour administrer le médicament en une seule fois. D’autres méthodes incluent encore de petites molécules qui activent l’UBE3A paternel par des mécanismes inconnus.

Les essais cliniques de certaines de ces thérapies pourraient commencer d’ici un an ou deux. C’est excitant d’avoir plusieurs « tirs au but » pour le syndrome d’Angelman.
Les chercheurs et les groupes de défense des droits discutent du dépistage néonatal et du diagnostic prénatal afin que toutes les personnes atteintes du syndrome d’Angelman aient accès à ces traitements au moment où ils pourraient être le plus efficaces. Cet effort herculéen ne serait pas possible sans les efforts de collaboration de tous les coins de la communauté.

Si nous pouvons développer un traitement transformationnel pour le syndrome d’Angelman – et il semble presque certain que nous le ferons – cela ouvrira probablement la voie à des solutions similaires pour l’autisme. Pour citer Booker T. Washington, « le succès laisse toujours des traces ».

(1) Stormy Chamberlain est professeur agrégé de génétique et de sciences du génome à l’université du Connecticut à Farmington.
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REFERENCES:
1. Huang HS et al. Nature 481 , 185-189 (2011) PubMed
2. Meng L. et al. Nature 518 , 409-412 (2015) PubMed

 

Pour retrouver le texte original :

Angelman syndrome’s silent gene points way forward for autism therapies

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