Propos du Docteur Edwin Weeber

 

publiés avec son accord

 

(traduits par Anne Chateau)

 

 

« Tôt dans une carrière scientifique, tout professeur/enseignant apprend à ses élèves à évaluer avec un esprit critique les données qu’ils lisent ou qu’ils entendent lors d’une conférence. Ce n’est pas un enseignement facile car deux personnes quittant la même conférence peuvent en revenir avec des idées différentes sur ce que signifient les données.

La récente communication du docteur Ype Elgersma à la Conférence de Boston sur le Syndrome d’Angelman a entraîné une grande variété de spéculations et interprétations. En réponse à cela, j’ai pensé que ce serait une bonne idée de me manifester auprès des parents et soignants des patients atteints du Syndrome d’Angelman et de partager ma réflexion au sujet des récentes données provenant d’un chercheur sur le Syndrome d’Angelman.

D’abord, nous devons évaluer le scientifique à l’origine de l’information. Le Docteur Elgersma est un chercheur éminent sur le Syndrome d’Angelman ; il est à l’origine de nombreuses publications majeures et est respecté sur ce point. Ses données récentes doivent être considérées comme ayant été interprétées au plus haut niveau, avec les contrôles appropriés et menées de la manière la plus appropriée.

La recherche décrivait la création d’une souris déficitaire du gène Ube3a maternel. On peut « allumer » ou « éteindre » le gène chez cette souris par l’ intermédiaire du médicament appelé Tamoxifène. Les essais présentés montraient que le gène Ube3a « éteint », comme dans le Syndrome d’Angelman, pouvait être « allumé » à plusieurs reprises après la naissance. L’épilepsie, la plasticité synaptique (les capacités à long terme ; la mesure des connexions neuronales), le Marble burying (un test d’anxiété chez les rongeurs) et le Rotorob capacity (test de coordination motrice) ont été examinés. Les essais montrent que les capacités motrices seules, chez la souris, pouvaient être entièrement retrouvées si le gène maternel était activé à 3 semaines d’âge (enfance), moins à 6 semaines (adolescence) et pas du tout à 14 semaines (âge adulte). Le défaut de LTP (potentialisation à long terme) était sauvé à tout éléments présentés ci-dessus n’était sauvé.

Mes premières conclusions : Il y a une fenêtre qui s’ouvre pour traiter le Syndrome d’Angelman par la réactivation du gène paternel. Cette fenêtre sous-entend que plus le traitement sera donné tôt, plus l’effet sera probablement positif, et le traitement sur l’adulte n’aura vraisemblablement aucun effet du tout.

Voici quelques aspects de ces essais à prendre en considération :

1) Les déficits d’apprentissage et de mémoire évoqués auparavant chez la souris Angelman étaient absents dans cette souris et donc on ne pouvait les tester afin de déterminer s’ils pouvaient être sauvés.

2) Ce n’était pas une activation du gène paternel. Le gène maternel était rendu artificiellement silencieux et autorisé alors à produire la protéine à des moments précis.

3) Le gène maternel n’était pas « allumé » à 100% du gène de référence. On observait une production à 80% de la protéine.

4) La durée d’effet de la protéine Ube3a est limitée. Et ceci, en raison de la longévité incroyablement brève de la souris. La durée entre l’adolescence et l’adulte est d’à peine quelques semaines. Les souris sont sevrées à 21 jours, peuvent se reproduire à 12 semaines et le plus souvent ne dépassent pas 2 ans d’existence.

Mon interprétation des essais : La guérison du défaut de la plasticité synaptique est étonnante. Ce défaut de la manière dont les neurones peuvent communiquer grâce à la connectivité synaptique est un « candidat » majeur pour tous les autres symptômes du syndrome, en particulier les déficits d’apprentissage et de mémoire. Les essais montrant un rétablissement de cet aspect majeur de la souris modèle est très enthousiasmant. Ils sont à la base aussi de précieux travaux dans deux autres laboratoires et dans le mien, montrant un rétablissement de la plasticité synaptique dans la souris adulte modèle. Il faut souligner aussi que les déficits d’apprentissage et de mémoire seraient aussi corrigés dans ces souris adultes Angelman. Le rétablissement du défaut de la coordination motrice, seulement chez l’animal jeune, est aussi enthousiasmant. Cela montre que cet aspect peut être traité après la naissance. Autrement dit, le déficit moteur chez la souris Angelman n’est pas dû à des modifications de circuits développementaux ou neuronaux qui seraient irréversibles. Il demeure difficile de savoir où gît le problème, si c’est dans le cerveau (système nerveux central) ou à la périphérie du système nerveux. Quoi qu’il en soit, ces résultats aident à établir que les symptômes du Syndrome d’Angelman peuvent être réversibles grâce à la réintroduction de la protéine à partir d’un gène endogène. Aucun effet sur l’épilepsie n’a été vu, quel que soit l’âge, quand le gène maternel était activé. L’épilepsie associée au Syndrome d’Angelman est peu comprise et sous-représentée dans la littérature et les investigations scientifiques. L’étude montre qu’elle peut être traitée par de antiépileptiques. Par conséquent, la manipulation génétique n’a pas produit une souris résistant à l’épilepsie. De nouveaux traitements pour l’épilepsie sont sans cesse à l’étude, mais peut-être est-ce un symptôme qui met plus de temps à répondre à la nouvelle production d’Ube3a et ce serait pour cela qu’aucun changement n’a été visible. Il y a aussi un processus suivant lequel une épilepsie précoce peut créer un abaissement du seuil des crises d’épilepsie plus tard. Ces souris n’avaient pas été traitées avec des antiépileptiques avant que le gène maternel soit réactivé. On peut dire la même chose au sujet de l’anxiété, autre phénotype de la souris Angelman. On croit que ce phénomène est associé aux comportements stéréotypés et compulsifs. Cependant, cet aspect n’est pas aussi simple que celui des apprentissages et de la mémoire. On pourrait avancer l’argument que les billes du « Marble test » sont à la souris ce que l’eau est aux patients Angelman et le comportement d’enfouissement dû davantage à la bille qu’à la souris.

Les conclusions que j’en tire : La stratégie de réintroduire Ube3a dans un cerveau Angelman consiste pratiquement à inverser le défaut de plasticité synaptique et des autres symptômes associés au Syndrome d’Angelman. Multiplier les stratégies pour identifier et développer des thérapeutiques concernant les domaines spécifiques des besoins des patients Angelman est pragmatique et prudent. À mon sens, Il me semble que c’est à courte vue et que c’est une surestimation des données (de la recherche) que de fonder quelque futur essai clinique pour un groupe d’âge spécifique ou de croire qu’une « fenêtre thérapeutique » existe pour les personnes atteintes du syndrome d’Angelman. Alors que ces données sont préliminaires, elles nous permettront de comprendre dans le temps comment cette absence du gène Ube3a se manifeste par le Syndrome d’Angelman. Elles souligneront quels sont les besoins pour que des modèles plus complexes du Syndrome d’Angelman soient développés en lien avec les nouvelles techniques de la manipulation génétique et pour l’identification de potentielles et effectives thérapies. »

 

 

A.Chateau – septembre 2014